內皮素（Endothelin，ET）是一類由21個氨基酸組成的內源性多肽激素，包括ET-1,-2和-3三種亞型，由氨基段、羧基端和中部的α螺旋區組成（圖a）。ET-1是已知最強且作用最持久的血管收縮肽之一。ETs通過作用于內皮素受體（ETRs）調節人體多種重要的生理和病理過程。ETRs由ETAR和ETBR兩種亞型組成，屬于典型的A類G蛋白偶聯受體。在被ET-1激活后，ETAR和ETBR呈現相反的血管調節作用：ETAR激活導致長時間的血管收縮效應，而ETBR則介導血管擴張。內皮素系統對于維持血管穩態中發揮著重要作用，與多種器官系統的血管疾病密切相關，是治療心血管系統疾病的重要靶標之一。
　　ETs對兩種ETRs亞型表現出不同的親和力，其中ETAR對ET-1和ET-2表現出相當級別的親和力（亞納摩爾），但對ET-3的親和力弱100倍，而三種ETs對ETBR 的親和力相同。IRL1620是一種ETs多肽類似物，但其序列不含ETs的氨基段，可以高選擇性地激活ETBR（圖b），目前在臨床研究中被應用于缺血性腦卒中、癌癥的輔助治療等。當前尚無針對ETAR亞型的結構研究，因此多肽識別ETAR的機制以及兩種ETRs亞型對不同內源多肽和多肽類藥物的精確選擇性機制尚不明確，這也是內皮素及其受體研究領域的重要科學問題之一。
　　3月7日，中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊、臨港實驗室研究員蔣軼、中科院上海藥物研究所/中山藥物創新研究院研究員段佳合作，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，發表了題為Structural basis of peptide recognition and activation of endothelin receptors的最新的研究成果。本研究利用冷凍電鏡技術解析了內源性配體ET-1結合于ETAR/ETBR-Gq復合物的結構，選擇性激動劑IRL1620結合于ETBR-Gi復合物的結構，分辨率分別為3.0埃、3.5埃和3.0埃（圖c-e）。
　　該研究展示了ETRs激活的構象特征，表明ETRs對ET-1/-2/-3保守的識別機制。ETs的羧基末端插入ETRs的配體結合口袋對ET-1所誘導的ETRs激活至關重要。ETs的羧基末位殘基W21與“Toggle switch”殘基W6.48的直接相互作用觸發了家族性ETRs的激活?？蒲腥藛T進一步從結構的視角闡述了ETRs的配體選擇性，提出了兩種受體亞型在結合口袋大小和受體胞外表面的靜電電勢的差異決定了配體對ETRs多肽的識別選擇性。該成果在分子層面上揭示了ETRs與配體相互作用的機制，加深了科學家對ETRs的激活以及對配體的選擇性的認知，為設計靶向特定ETRs亞型的藥物奠定了結構基礎。
　　本研究中的冷凍電鏡數據由上海藥物所高峰電鏡中心收集。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、上海市科技重大專項等的支持。
　　論文鏈接
　　內皮素受體ETRs與多肽配體復合物的冷凍電鏡結構。a. ETRs配體的序列比對示意圖；b. ETRs對配體的選擇性及下游G蛋白示意圖；c-e. ET-1-ETAR-Gq、ET-1-ETBR-Gq、IRL1620-ETBR-Gi復合物冷凍電鏡密度圖及卡通示意圖。